Полногеномный поиск ассоциаций показал, что миссенс-вариант в гене рецептора глюкагоноподобного пептида-1 связан с повышением эффективности его агонистов при снижении веса. На каждую копию эффекторного аллеля ожидается дополнительная потеря веса на 0,76 килограмма. Кроме того, американские ученые обнаружили вариабельность генов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, которая связана с тошнотой и рвотой при приеме препаратов. Исследование опубликовано в журнале Nature.
После приема пищи, в ответ на всасывание глюкозы, в желудочно-кишечном тракте начинают вырабатываться инкретины — пищеварительные гормоны, которые стимулируют секрецию инсулина в поджелудочной железе, тормозят опорожнение желудка и снижают аппетит. Наиболее значимыми инкретинами считаются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Агонисты этих гормонов, включая семаглутид (агонист рецептора ГПП-1) и тирзепатид (двойной агонист рецепторов ГПП-1 и ГИП), стали широко применяться для лечения ожирения и диабета второго типа.
Но эффективность этих препаратов у разных людей может существенно отличаться. Например, в исследованиях семаглутид приводил к среднему снижению массы тела на 10,2 процента, но у части пациентов оно составляло более 25 процентов, а у некоторых — менее пяти процентов. Такая вариативность может объясняться, в том числе, генетическими факторами. Например, некоторые миссенс-варианты гена рецептора ГПП-1 влияют на скорость опорожнения желудка при применении лираглутида. Они же могут в значительной степени определять выраженность снижения массы тела.
Чтобы точнее разобраться в генетических влияниях на активность агонистов рецепторов ГПП-1 и ГИП, группа ученых под руководством Адама Автона (Adam Auton) из частной биотехнологической компании 23andMe провела масштабный полногеномный поиск ассоциаций среди 27885 респондентов, которые использовали препараты семаглутила или тирзепатида. За время лечения (чуть больше восьми месяцев) вес пациентов снизился в среднем на 11,7 процента, причем больший эффект наблюдался для тирзепатида.
Для начала ученые проанализировали негенетические факторы, которые влияли на эффективность лечения. Как и в предыдущих отчетах, она значительно зависела от пола, типа препарата и его дозы, а также длительности лечения. Эффективность незначительно снижалась с возрастом и повышалась при наличии диабета второго типа. Все это объясняет примерно 21,4 процента различий в степени снижения индекса массы тела.
Затем полногеномный поиск ассоциаций выявил в шестой хромосоме миссенс-мутацию rs10305420 сигнального пептида гена GLP1R, при котором седьмая аминокислота заменяется с пролина на лейцин (p = 2,9 × 10-10, референсный аллель C, эффекторный аллель T). На каждую эффекторную аллель T приходилась дополнительная потеря 0,76 килограмма при лечении агонистами ГПП-1. Несколько анализов показали причинно-следственную связь между этим вариантом и фенотипом лечения.
После этого исследователи провели сравнительный анализ 11 фенотипов побочных эффектов. Поиск ассоциаций обнаружил два варианта: rs11760106 был связан со рвотой при лечении агонистами ГПП-1, а rs9357296 — с тошнотой. Кроме того, у пациентов, которые лечились тирзепатидом обнаружилась дополнительная причинная ассоциация с вариантом rs71338792 в пределах гена GIPR, которая была связана со рвотой.
Ученые использовали данные о генетических и негенетических факторах, которые влияют на эффективность лечения агонистами ГПП-1, и разработали модели, способные предсказывать исходы лечения. В тестовой выборке люди, у которых прогнозировалась более высокая потеря веса, действительно имели более низкий индекс массы тела в конце лечения. Для моделей побочных эффектов площадь под кривой для тошноты составила 65,4 процента, а для рвоты — 68 процентов, при этом вклад генетики был относительно скромным. В целом, эти результаты дополняют понимание фармакогенетики агонистов рецептора ГПП-1, что в будущем позволит добиваться наилучших исходов у пациентов с ожирением и диабетом второго типа.
Ранее мы рассказывали о крупном обзоре с участием более 3,5 миллиона человек, который показал, что побочные эффекты от агонистов ГПП-1 в виде тошноты, рвоты и диареи непосредственно связаны с лечением. Лекарства при этом защитили от развития серьезных инфекций.